校级科研创新团队-应激性疾病的机理及其防治研究团队

应激作为人类多种重大致死性疾病的重要病因和诱因已经确认，应激在许多疾病的发生发展上都起重要的作用，75%-90%的人类疾病与应激机制的激活有关，可被应激所诱发或是被应激所恶化。应激，无论是躯体的还是情绪的，对躯体的损害目前主要表现在四个系统：心血管系统、消化系统、免疫系统和神经精神系统。近年来应激对人体的影响以及与疾病的关系引起了人们的广泛关注，阐明应激引起人类疾病的分子细胞机制对预防、治疗或者降低应激引起的人类疾病具有重要的意义。必威动物应激医学研究团队，主要研究复合应激导致的胃溃疡（消化系统）、哮喘（免疫系统）、癫痫（神经精神系统）和癌症（免疫系统）的病理和生理机制，为临床上寻找预防治疗这些疾病的新途径提供重要的实验依据。本团队将围绕以下4个方向开展应激性疾病的病理生理机制及其防治研究：

(1) 应激性胃溃疡的中枢调控机制及其防治措施研究

众所周知，应激性胃溃疡不仅是临床危重疾病患者的常见并发症，随着激烈竞争和工作压力成为现代社会发展的特点，心理应激导致应激性胃溃疡患者数量增加。另外，老年人因胃肠动力不足出现排便障碍，进而影响生活质量，该问题随着我国进入老龄化社会而日益突出。延髓的迷走神经背核(dorsal motor nucleus of the vagus, DMV)和疑核(nucleus ambiguus, NA) 是调控胃机能的主要初级中枢，阐明迷走神经背核和疑核在束缚浸水应激致胃机能紊乱中的作用及其机制对于从中枢方面预防和治疗胃部疾病具有重要意义。孙洪兆博士带领的课题组前期研究发现，DMV中含有合成H₂S的胱硫醚-β-合酶(cystathionine-β-synthase, CBS)能神经元，并且DMV中外源性H₂S抑制了大鼠的胃运动和促进了其胃酸分泌，这说明，DMV中H₂S对胃机能具有调控作用。H₂S作为一种新型气体递质，广泛地参与了生理及病理过程，但是中枢神经系统中H₂S对胃机能调控的研究却鲜见报道。

本方向旨在研究延髓的胃肠初级中枢迷走神经背核和疑核中H₂S对束缚-浸水应激状态下胃粘膜损伤、胃运动和胃酸分泌的作用，并进一步阐明H₂S参与调控的神经元胞体或树突膜上的受体类型、离子通道类型、信号传导通路等。该研究不仅从理论上阐明延髓胃肠初级中枢迷走神经背核和疑核中硫化氢对束缚浸水应激致胃机能紊乱中的作用及其机制，而且可为临床上从中枢方面寻找防治应激性胃粘膜损伤、改善胃肠动力的新对策提供重要的实验依据。可以设想，一旦阐明迷走神经背核和疑核中H₂S对束缚浸水应激致胃机能紊乱中的调控作用及其机制，则可以设计相应的受体（或通道）阻断剂或激动剂用作临床治疗药物，或者直接合成药物复合体来调控H₂S的释放量，以减轻或预防应激性胃粘膜损伤，改善胃肠动力。

(2)应激致慢性炎症的表观遗传调控机制研究

炎症反应是机体对抗原的进行抵御的正常生理机能，然而炎症的慢性化则导致机体产生的各种疾病。随着工业化和城市化的发展，慢性炎症疾病的发病率越来越高。环境污染问题导致以哮喘为代表的呼吸道炎症是在我国发病率逐年上升，在城市儿童中超过了5%。易感基因和基因多态性是疾病的重要风险因素，但是易感基因是普遍存在于正常人群中的，并不是拥有易感基因的人都发展成相应疾病。基因的最终表达基因组信息的最终表达是DNA序列信息和表观遗传调控的共同结果，而人体所处的外环境中各种刺激均可通过表观遗传调控对基因表达产生影响。慢性炎症的器官和细胞的特点就是在其DNA序列信息不发生变化的状态下，内外环境的刺激通过表观遗传调控，使其在功能和表型上发生了不可逆转的变化，造成了炎症疾病的长期化并最终导致癌变。

本研究方向首先将开发通过体液活检(fluid biopsy)对小儿过敏性哮喘的精准诊断方法，尤其是在小儿发病早期，与其他呼吸道炎症进行区分，提高早期诊断率，对疾病进行早期干预，从而预防成人哮喘。通过体液非编码RNA信号，对其在炎症相关免疫细胞亚群分化的表观遗传学调节通路进行研究，从而寻找导致哮喘炎症长期化的分子调控机制，为药物治疗提供新的作用靶点。

该研究方向负责人吴帼英教授近年来在日本最大的生物技术公司(宝生物工程公司）担任microRNA定量检测项目的首席科学家。工作期间主持建立了用LNA新型核酸类似物microRNA探针的实时定量PCR技术平台，熟知高灵敏度高特异性的microRNA探针设计，对人体各种体液（包括血清，血浆，尿液，脑脊髓液，眼内液，唾液，肺泡灌洗液，原代培养人体细胞上清液）的microRNA以及exosome microRNA提取以及定量分析有着丰富的经验。为日本数十所大型制药公司，医院以及科研院所完成了对一千多个样品的microRNA定量分析，以及体液exosome的分析并且提供了从实验设计到技术疑难的全方位支持。团队成员何苏航医师主要从事呼吸系统疾病的分析与检测，在团队中主要是取样和分析；刘倩老师是细胞生物学硕士，具有从事该研究的基础。

(3) 应激在肺癌发生发展中的作用机制研究

应激作为多种疾病的重要病因或诱因，在医学界引起了广泛关注和深入研究。越来越多的证据表明应激在诸多人类疾病，包括肿瘤及心血管疾病中扮演着重要的角色，其中应激与肿瘤发生发展的关系尤为重要。肿瘤发生是一个多步骤的复杂过程，一个正常的细胞转变成为恶性肿瘤细胞需要经过许多限速步骤，包括基因和表观遗传学的改变。过去30年的临床和流行病学研究发现，社会心理因素，包括应激、慢性的抑郁和社会支持的缺乏是肿瘤进展的危险因素。慢性应激能够通过神经系统启动瀑布式级联效应，诱导肿瘤细胞及肿瘤微环境中一些特殊的信号通路，促进肿瘤的发生及发展。然而在体内，慢性应激与肿瘤发生之间的联系以及潜在的机制仍不十分明确。

该研究方向主要通过动物模型研究应激对肺癌大鼠的细胞免疫因子和肿瘤标志物水平变化影响，即慢性应激后通过T淋巴细胞的亚群变化反映出机体免疫功能的变化，观察免疫功能改变后对肿瘤的生成以及发展恶化的影响。通过肿瘤标志物水平的变化，来证实这一点。通过该研究，将对慢性应激促进肿瘤发生进展提供科学的根据，进而为临床干预提供理论支持。该方向带头人席广民博士自博士期间一直从事该方面研究积累了较好研究基础，在博士论文基础上申请主持山东省自然科学基金1项，山东省教育厅科技项目1项，发表第一作者SCI文章2篇；张才波老师是山东大学医学院在读博士，博士期间从事氧化应激与结肠癌之间关系研究，明年将拿到博士学位，并且将有2区以上SCI文章发表；李金金老师是我们今年新引进动物学博士，博士期间主要从事肠道微生物对肠道影响的分子机制，积累了很好的基础，该方向是一非常具有发展潜力的方向。

(4) 应激触发癫痫的机理及其防治措施研究

癫痫(Epilepsy)是由多种原因引起的脑部神经元突然、反复超同步异常放电所致的发作性运动、感觉、意识、精神、植物神经功能异常疾病；临床表现为肌阵挛、突发性精神活动中断、意识丧失、感觉异常及情感、精神障碍，若持续发作，常危及生命。

研究结果显示，应激导致癫痫的发生。很多研究致力于氧化应激和癫痫之间的关系。研究发现，氧化应激作为一个关键因素不仅是瘢痫发作的后果，而且可能参与了癫痫发生。因此，旨在降低氧化应激的抗氧化治疗在癫痫治疗中引起相当的关注。然而，许多资料表明在所有的癫痫发作模型中氧化应激的表现特征不尽相同。急性和慢性氧化应激对蛋白、脂质和抗氧化防御系统产生危害，提示抗氧化治疗可能作为缓解癫痫发作和保护损伤神经元的方法。

多年来，王玢教授研究团队运用分子生物学手段，结合现代医学癫痫发病机理以及中药有效部位或有效成分研究的最新进展，深入探讨癫痫的发病机制，探讨氧化应激在癫痫的发病中的机理以及中药的综合调节作用，开发高效、安全的抗痫中药并应用于临床，降低发病率，提高患病人群生活质量。本课题的研究不但能为抗癫痫新药开发提供理论依据，而且能为其临床应用提供重要实验依据。因此，本课题的研究具有重要的理论价值和广阔的应用前景。

王玢教授关于癫痫的研究在学校D类以上刊物发表多篇文章；郭萍主任医师具有28年的临床治疗经验，长期从事中药对癫痫、前列腺炎等疾病的治疗，关于中药治疗癫痫等疾病发表多篇文章、申请多项发明专利，在该团队中郭主任主要从事癫痫疾病的诊断和中药治疗；杨晓蕾老师是细胞生物学专业，主要从事某些抗癫痫中药有效成分抗痫的信号通路机制研究，2015年申请山东省自然科学基金1项。